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Approfondimento Convivere con la PAH  

Oltre i polmoni: Manifestazioni sistemiche dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH)

  10/02/2021

Un recente articolo di clinical review ha riportato le ultime evidenze riguardo il carattere sistemico dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Sino a poco tempo fa, infatti, l’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) era vista, esclusivamente, come una patologia legata alla circolazione polmonare. Tuttavia, sempre più osservazioni dimostrano che pazienti con PAH presentano alterazioni biochimiche, strutturali e funzionali in altri distretti vascolari. Alcuni pazienti, infatti, posso presentare un alterato flusso ematico in sede cerebrale e un'alterata risposta vasomotoria periferica.

Pazienti con PAH hanno un rischio quattro volte maggiore di sviluppare una cardiopatia coronarica (CAD) rispetto alla popolazione sana. PAH e CAD hanno in comune diversi perturbamenti anatomo-funzionali, come: il rimodellamento della parte dei vasi, un'alterata vasoreattività, possibile ostruzione del lume vasale ed un difetto di perfusione tessutale. Uno studio ha rivelato che l’attivazione della proteina BRD4, associata alla muscolarizzazione e alla calcificazione delle arterie polmonari, è coinvolta nello sviluppo della CAD nei pazienti con PAH. Alcuni ricercatori hanno quindi ipotizzato che un’attività anomala di BRD4 possa rappresentare un marker per una disfunzione vascolare generalizzata1. Come per la circolazione polmonare, anche a livello cerebrale è possibile osservare un sistema vascolare complesso e altamente dinamico; le cellule endoteliali, ad esempio, sono sensibili alle modificazioni delle concentrazioni ematiche di ossigeno e glucosio. Si è potuto verificare che pazienti affetti da PAH presentino una riduzione del flusso ematico cerebrale e mostrano, altresì, una ridotta reattività cerebrovascolare alla concentrazione ematica di anidride carbonica che regola indirettamente la contrattilità delle cellule muscolari lisce presenti nelle pareti dei vasi. Sulla base di quanto esposto, è lecito ipotizzare che il perturbamento vascolare in sede cerebrale possa contribuire a fenomeni di decadimento cognitivo, dispnea e disturbi respiratori del sonno, condizioni comunemente presenti nei pazienti con PAH1.
Un altro studio ha posto l’attenzione sulla disfunzione endoteliale nella circolazione periferica dei pazienti con PAH. In totale, sono stati studiati 10 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH), 10 loro parenti e 10 pazienti con PAH associata a sclerosi sistemica (Scl-PAH). I suddetti pazienti sono stati esaminati attraverso la metodica non invasiva di vasodilatazione flusso-mediata, volta a valutare la corretta funzionalità endoteliale e conseguente rilascio di mediatori vasoattivi. È stata riportata una riduzione della dilatazione dell’arteria brachiale nel 2,7% dei pazienti con IPAH e nel 6,3% dei pazienti con Scl-PAH. È interessante notare come ci fosse una riduzione della risposta anche nei familiari dei pazienti con IPAH, suggerendo un possibile contributo genetico.

L’interazione cardio-polmonare-renale (CPRI) fa riferimento ad una complessa rete funzionale biochimica, neuro-ormonale nella quale la disfunzione acuta o cronica di uno dei suddetti organi può portare a una patologia clinicamente significativa anche nei restanti due. La citata interrelazione è evidente dalla alta prevalenza di malattia renale cronica nei pazienti con PAH (4-46%) e l'alta prevalenza di PAH in pazienti con malattia renale cronica (16%). Da notare come la funzionalità renale nei pazienti con PAH abbia una valenza predittiva in termini prognostici. Questo suggerisce che disfunzioni renali in pazienti con PAH potrebbero anche rappresentare una manifestazione sistemica della PAH stessa1.
È stato osservato, in un recente studio, che la prevalenza dell’obesità in pazienti con PAH è raddoppiata tra il 2006 e il 2016 ed è spesso associata ad essa la sindrome metabolica. L’obesità presenta un’elevata prevalenza della sindrome metabolica, una condizione caratterizzata da insulino-resistenza (IR), diabete e iperlipidemia. Diversi studi hanno esplorato le possibili relazioni tra una condizione di IR e la PAH, individuando un possibile substrato genetico. Da segnalare, inoltre, come una condizione di IR si correli con un alterato profilo metabolico lipidico; pazienti affetti da PAH presentano un sostanziale incremento degli acidi grassi liberi circostanti.

Interessante, altresì, notare come la sintomatologia clinica tipica della PAH come l'affaticamento, la dispnea e la ridotta capacità di esercizio fisico sono da attribuire non solo semplicemente alla compromissione emodinamica polmonare ma anche ad un perturbamento a livello muscolo-scheletrico (es. alterata capacità di contrazione, aumento della degradazione delle proteine muscolari)1. Altri studi recenti hanno rivelato che alterazioni della muscolatura scheletrica e respiratoria, dovute anche a riduzione della densità capillare, contribuiscono alla PAH. Anche in questo caso, giocano un ruolo fondamentale alcune anomalie genetiche, causate, ad esempio, da una riduzione nei livelli di microRNA-126. Pazienti affetti da PAH presentano un aumento plasmatico delle proteine infiammatorie ed il microbioma potrebbe svolgere un importante ruolo riguardo la suddetta condizione infiammatoria. A tale riguardo, uno studio recente ha dimostrato che i pazienti con PAH hanno un'elevata correlazione tra i marcatori di attivazione dei macrofagi e le concentrazioni circolanti di lipopolisaccaride (LPS), suggerendo una possibile traslocazione batterica cronica. Da notare che a seguito della terapia specifica per la PAH, vi è una diminuzione quantitativa di LPS a testimoniare come la funzionalità emodinamica del cuore destro possa intervenire nella congestione enterica e nella funzione della barriera intestinale.1 In definitiva, la PAH è una patologia polmonare con manifestazioni sistemiche che derivano da diversi fattori, quali alterata funzionalità endoteliale, metabolica e condizione infiammatoria. Nonostante le manifestazioni extrapolmonari siano lievi, potrebbero comunque avere un impatto sull’outcome dei pazienti. In attesa di ulteriori studi sui meccanismi molecolari che regolano le comorbidità extrapolmonari della PAH al fine di realizzare trattamenti “su misura” per i pazienti, ad oggi l’esercizio fisico e il controllo dei fattori di rischio cardiovascolari sono fondamentali per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.1


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